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May 07, 2023

卵巣がん研究:卵巣機能と機能障害の調査

Le ovaie sono gonadi femminili e 1) supportano i follicoli;

卵巣は、1) 卵胞の発育、2) 受精可能な卵母細胞/卵子の排卵、および 3) 妊娠中に生存可能な子孫を維持するための黄体形成をサポートする役割を担う女性の生殖腺です。 卵胞は、下垂体黄体形成ホルモン (LH) の急増を引き起こすエストラジオールを生成します。 これにより排卵が始まり、受精可能な卵子/卵母細胞の放出が始まります。 排卵後、卵胞細胞（顆粒膜/嚢）はプロゲステロンを産生する黄体を形成し、生存可能な胚が着床すると妊娠を維持します（図1）。

悪性組織を生じさせる細胞は濾胞細胞にも黄体細胞にも由来していないため、卵巣がんは主に誤った名称です。

代わりに、卵巣がん細胞は、卵巣および卵管の表面を覆い、これらの組織を腹腔から分離する卵巣表面上皮細胞 (OSE) から進化します。 血管系を介して転移する他のがんとは異なり、卵巣がん細胞は卵巣表面から剥離し、腹腔内で播種して増殖します (図 2)。

卵巣がんの原因は何ですか? この質問に対する答えは複雑です。 根本的な要因は 1 つだけではなく、多数あります。 しかし、がんを引き起こす最も一般的な原因には、腫瘍タンパク質 53 (TP53)、BRAC1/2、KRAS、PTEN などの特定の遺伝子の変異が関与しており、異常な細胞増殖や細胞死の回避を引き起こします。 これらの遺伝子の多くは、正常な遺伝子発現を維持するために不可欠な DNA 修復に関与しています。 他のものは代謝/成長調節経路に関与します。

マウスを使った我々の研究では、卵巣表面上皮細胞のp53、Kras、Ptenの変異が上皮性卵巣癌を引き起こすことが実証され、早期に発生し100%浸透する卵巣癌の最初のモデルが得られました（図2）。 Kras/Pten 変異マウスの腫瘍抑制タンパク質 53 (Trp53; p53) 遺伝子を枯渇させることにより、野生型 p53 が腫瘍の増殖に必須であるのに対し、p53 を欠く細胞は小さな腫瘍病変しか発生しないことを発見しました。

対照的に、p53 ヌル上皮細胞はステロイドホルモンに対して極めて感受性が高く、エストラジオールに曝露されると非常に転移性が高くなります。 ヒト高悪性度漿液性卵巣癌細胞株は、腫瘍形成における変異体 p53 の役割を研究するためのモデルを提供します。 これらの HGSOC 細胞の特徴の 1 つは、倍数性巨大癌細胞 (PGCC) の存在です (図 3)。

卵巣がんは致死的である。その理由は、1) 卵巣がんは通常、後期段階で検出される、2) 腹腔からの悪性組織の外科的除去は、たとえ完了したとしても稀​​である、3) 卵巣がんの進行を阻止するために使用される細胞傷害性薬剤は日常的に薬剤耐性を引き起こすためである。そして持続的な腫瘍増殖。 後者は、薬物耐性を与える遺伝的特徴が変化した娘細胞を生じさせる特別な複製プロセスによって老化/細胞死を回避するPGCCの生成と関連しており、おそらくそれが媒介する可能性が高いため、特に壊滅的です。

卵巣がんは腹腔に転移するため、発見される前に大きな構造に成長します。 多くの研究により、CA125 などの患者の血清サンプル中の卵巣がん細胞の特異的マーカーが同定されていますが、この方法が信頼性と効果を得るのに十分な感度を得る前に、腫瘍は大きくなります。 したがって、検出方法と感度を向上させるには、より新しい技術が必要です。 残念ながら、外科的除去にはリスクがあり、完全には完了しません。

卵巣がんを減らすための一般的な戦略は、微小管の完全性を標的にし、それによって細胞の分裂/増殖を妨げる細胞毒性薬であるパクリタキセルとシスプラチンの投与です。 これらの薬剤は、最初はがん細胞を死滅させるのに効果的ですが、女性に安全に投与できる用量では、細胞にストレス反応を引き起こし、PGCCの生成につながる可能性もあります。 PGCC は、内部複製として知られる特定の種類の細胞複製に入ることで老化/死を回避します。

内部複製は通常、初期の胎児の発育中に起こり、細胞に DNA 再配列が起こり、遺伝的多様性をもたらす娘細胞を生成する能力を与えます。 卵巣がん細胞では、細胞内複製によって細胞毒性薬に耐性のある娘細胞が生成されます。 したがって、腫瘍の進行はシスプラチンまたはパクリタキセル治療によって継続します。 したがって、卵巣がんの研究者らは、エンドレプリケーションサイクルを混乱させる新しい治療薬を探しています。

顆粒膜細胞はまれです。 私たちの研究は、顆粒膜細胞における Foxo1、Foxo3、および Pten の標的破壊が、女性の成人顆粒膜細胞腫瘍の多くの特徴を示し、特定の顆粒膜細胞マーカー (FOXL2/SMAD4) を発現する顆粒膜細胞腫瘍の形成につながることを示しました。 したがって、それらは非常に増殖性ですが、顆粒膜細胞のアイデンティティを保持しています（図4）。

卵巣がんは、細胞の種類と転移部位が独特です。 ただし、制御されない増殖を引き起こす根本的な現象は、トリプルネガティブ乳がんなどの他のがんと共通しています。 他のがんと同様、細胞傷害性薬剤は腫瘍の増殖を防ぐ効果が部分的にしかありません。 新しい治療アプローチが必要です。 おそらくいつか、新しい免疫アプローチや PGCC を排除する方法が登場するでしょう。

参考文献